Натан Варди (сотрудник Forbes)
Поздно вечером в первую пятницу апреля Эндрю Монтичелли, онколог из Rocky Mountain Cancer Centers, получил телефонный звонок от Джеффа Шармана, медицинского директора по гематологическим исследованиям McKesson's U.S. Oncology. Шарман сказал, что хорошо знакомый Монтичелли препарат от рака крови, Calquence компании AstraZeneca, потенциально может помочь пациентам с поздней стадией Covid-19.
"Вы можете найти пациентов, потому что мы можем предоставить вам препарат по программе сострадания?" - спросил Шарман, который пришел к убеждению, что Calquence потенциально может сдерживать чрезмерно активные реакции иммунной системы госпитализированных пациентов с Covid-19, и поделился этой идеей с Монтичелли.
Ранним утром следующего дня, в субботу, 4 апреля, Монтичелли ехал в сопровождении Тимоти Мерфи, президента Rocky Mountain Cancer Centers, который, как гонщик "Формулы-1", мчался из Колорадо-Спрингс в Денвер, где в центральной аптеке онкологической клиники было две бутылки препарата Calquence, который стоит около 14 000 долларов США за 30-дневный запас. Затем эти два врача в течение часа мчались обратно в больницу Пенроуз в Колорадо-Спрингс, где они координировали свои действия с врачами, лечащими пациентов с более поздней стадией Covid-19. У них было достаточно препарата Calquence, который также известен под общим названием акалабрутиниб, для шести человек.
"Пока мы ехали обратно по телефону, я организовывал встречу в комнате отдыха врачей в Пенроуз", - сказал Монтичелли, который общался там с инфекционистом и двумя другими врачами. "Мы решили выбрать пациентов, состояние которых клинически ухудшалось, пытаясь найти более тяжелых пациентов или пациентов, которых только недавно поместили на аппарат искусственной вентиляции легких".
С помощью Монтичелли в апреле семь пациентов с синдромом Covid-19 в больнице Пенроуз и медицинском центре Святого Франциска, включая двух пациентов, находившихся на аппаратах искусственной вентиляции легких, получили препарат Calquence. Они были частью исследования 19 крайне тяжелых пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом Covid-19, получавших препарат компании AstraZeneca, которое показало многообещающие результаты. У большинства из этих пациентов улучшилась оксигенация, часто в течение одного-трех дней, без токсичности, сообщили исследователи в статье, опубликованной в пятницу в журнале Science Immunology.
По данным исследования, пациенты с ковид-19, получавшие дополнительный кислород, лучше справлялись с Calquence, чем пациенты на аппаратах искусственной вентиляции легких. После лечения препаратом Calquence в течение 10-14 дней 9 из 11, или 82%, пациентов, получавших дополнительный кислород, были выписаны из больницы и больше не нуждались в дополнительном кислороде; в то время как четыре из восьми пациентов, находившихся на механической вентиляции, были успешно экстубированы и больше не нуждались в дополнительном кислороде. Пять пациентов, получавших Calquence, включая четырех, находившихся на аппаратах искусственной вентиляции легких, умерли.
Полученные результаты достаточно многообещающи, чтобы британский фармацевтический гигант AstraZeneca начал два клинических испытания Calquence второй фазы с участием 200 госпитализированных пациентов с Covid-19. Однако первые многообещающие показатели, полученные в Колорадо и нескольких других местах США, не доказывают эффективность Calquence, для чего необходимы данные испытаний, в которые еще предстоит зачислить пациентов. В первоначальном небольшом исследовании не было группы сравнения, что еще больше затрудняет расшифровку данных.
"Благоприятный эффект акалабрутиниба четко различался между пациентами, которые находились на дополнительном кислороде, у 9 (82%) наблюдалось значительное улучшение оксигенации, включая 8 пациентов, которые достигли нормальной оксигенации на комнатном воздухе и/или были выписаны из больницы", - заявили авторы работы.
"Хотя польза от акалабрутиниба была менее значительной у пациентов, находящихся на аппаратах искусственной вентиляции легких, половина этих пациентов была экстубирована после приема акалабрутиниба. Однако эта группа была довольно неоднородной по клиническим показателям и включала пациентов, которые находились на вентиляции в течение длительного времени и имели серьезные нарушения функции органов".
Статья Science Immunology дает надежду на то, что Calquence и, возможно, другие препараты-ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK), такие как AbbVie's
Imbruvica может успокоить цитокиновую бурю иммунной системы человека, которая стала смертельной проблемой для пациентов с COVID-19, чья иммунная система слишком остро реагирует на вирус.
Документ был написан в соавторстве представителями Национального института рака при федеральном правительстве, исследователями компании AstraZeneca и врачами из медицинских учреждений, где пациенты получали препарат Calquence. Исследователи подробно описали опыт 19 госпитализированных пациентов с Covid-19, которые получали Calquence не по назначению. Препарат компании "АстраЗенека" одобрен в США для лечения мантийноклеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза.
"При лечении акалабрутинибом они наблюдали ранний признак того, что они очень быстро выключали воспалительный путь, и улучшение состояния пациентов наступало очень быстро", - сказал в интервью Хосе Басельга, руководитель отдела исследований и разработок в области онкологии компании AstraZeneca. "Я думаю, что история складывается, у этих пациентов повышена активация BTK, а у пациентов с респираторным дистрессом, если блокировать BTK, пациентам становится лучше".
Препараты-ингибиторы BTK, такие как Calquence, блокируют белок BTK, который является ключевым для передачи сигналов и мобилизации белых кровяных B-клеток иммунной системы человека. Хотя они доказали свою эффективность в лечении некоторых видов рака крови, ингибиторы BTK также обладают противовоспалительным действием и считаются безопасными, в частности, препарат Calquence вызывает мало побочных эффектов.
Хотя Басельга предупредил, что исследование отражает только когорту пациентов и далеко от рандомизированного клинического испытания, оно показало, что Calquence может поразить центральный ключевой путь, который регулирует многие провоспалительные цитокины, вызывающие неконтролируемый иммунный ответ на вирус.
"Тот факт, что вы видите снижение некоторых маркеров, связанных с воспалительной реакцией, таких как С-реактивный белок и (провоспалительный цитокин) IL-6, а также улучшение нейтрофилов, говорит нам о том, что это действие основано на механизме", - сказал Басельга. "Это очень освежает, потому что в то время, когда многие люди проводят множество клинических испытаний, основанных на необходимости и отчаянии, когда кто-то приходит с предложением и клиническим испытанием, основанным на механизме, это действительно путь вперед. И я думаю, что это то, что здесь показано".
Один из сложных вопросов, с которым сталкиваются врачи и медсестры, - как вводить Calquence, представляющий собой капсулу, через назогастральные трубки пациентам, находящимся на аппаратах искусственной вентиляции легких. В статье Science Immunology врачи советуют смешивать порошок капсулы с суспензией, состоящей из кока-колы,
который имеет необходимую кислотность для правильного растворения лекарства.
Басельга отметил, что четыре пациента на аппаратах искусственной вентиляции легких, умершие после приема препарата Calquence, были очень больны и что компания AstraZeneca не уверена, что всасывание лекарства в их случаях было оптимальным. Сейчас AstraZeneca проводит исследование на здоровых добровольцах, чтобы определить, как именно следует лечить пациентов, использующих назогастральные трубки.
Хотя исследование проводилось за пациентами, принимавшими Calquence до 23 апреля, авторы вернулись назад и проверили, как себя чувствуют эти пациенты после прекращения приема препарата до 28 мая. Forbes впервые сообщил в апреле, что Национальный институт рака при правительстве США назначил препарат Calquence небольшому числу госпитализированных пациентов с Covid-19 в Армейском медицинском центре Уолтера Рида, и что препарат показал первые перспективы.
При поддержке компании AstraZeneca усилия NCI были распространены на другие объекты, такие как больница Пенроуз, частично с помощью компании McKesson U.S. Oncology, крупной компании по оказанию онкологических услуг. В больнице Пенроуз в Колорадо-Спрингс препарат Calquence был первоначально введен в выходные дни 4 апреля двум пациентам на аппаратах искусственной вентиляции легких с помощью диетической колы. Фармацевт больницы трижды встряхнул диетическую газировку, чтобы уменьшить карбонизацию, поскольку в противном случае препарат мог бы распылиться. Третий пациент, пожилой мужчина с четвертой стадией рака простаты в отделении интенсивной терапии, который не находился на аппарате искусственной вентиляции легких, также был обработан препаратом. В каждом случае лечащий врач получал согласие пациента или его семьи.
К вечеру воскресенья пожилой мужчина сообщил, что ему стало лучше. На следующий день результаты лабораторных исследований показали, что состояние двух пациентов на аппаратах искусственной вентиляции легких стабилизировалось. Во вторник персонал больницы смог снять одного из пациентов с аппарата искусственной вентиляции легких. Другой пациент, находившийся на аппарате искусственной вентиляции легких, был тяжело болен и страдал ожирением. Тем не менее, его удалось отключить от аппарата искусственной вентиляции легких, и через несколько дней он отправился домой, как и два других первоначальных пациента.
"Я просто очень горжусь командой, все сразу же включились в работу", - сказал Монтичелли, который является одним из авторов исследования. "Нам дали мяч, и мы должны были занести его в конечную зону, и я думаю, что мы сделали все, что могли".
**Эта статья была первоначально опубликована на сайте Forbes.com.
